Die pharmazeutische Produktion stellt hohe Anforderungen an Produktionsanlagen. Maschinen müssen nicht nur Montage-, Handhabungs- oder Prüfprozesse zuverlässig ausführen. Ihre Konstruktion muss auch Reinigung, Kontaminationskontrolle, Prozessüberwachung, Dokumentation und Validierung unterstützen.
Eine Maschine kann jedoch nicht unabhängig von ihrer Anwendung als GMP-konform bezeichnet werden. Good Manufacturing Practice bezieht sich auf den vollständigen Herstellungsprozess, das pharmazeutische Qualitätssystem und die Produktionsumgebung. Die Anlage muss deshalb auf die spezifischen Produkt-, Prozess-, Reinraum- und Qualitätsanforderungen des Herstellers abgestimmt werden.
GMP-orientiertes Maschinendesign übersetzt diese Anforderungen in ein Automatisierungssystem, das kontrollierte und dokumentierte pharmazeutische Produktionsprozesse unterstützt.
Was bedeutet GMP-orientiertes Maschinendesign?
GMP-orientiertes Maschinendesign berücksichtigt, wie sich eine Anlage während der Fertigung auf die Produktqualität auswirken kann.
Dazu gehören:
- Materialien und Oberflächen
- Produkt- und Materialfluss
- Reinigung und Zugänglichkeit
- Kontaminationsrisiken
- Kritische Prozessparameter
- Inspektion und Prüfung
- Produktionsdaten
- Wartung und Kalibrierung
- Qualifizierungsdokumentation
Die konkreten Anforderungen hängen von der jeweiligen Anwendung ab. Eine Anlage zur Montage eines Drug-Delivery-Systems weist andere Produktkontakt- und Kontaminationsrisiken auf als eine Maschine für das Handling von Primärverpackungen oder die Herstellung steriler Produkte.
Die HAHN Automation Group entwickelt Automatisierungslösungen für regulierte Life-Sciences-Produktionsumgebungen. Dazu gehören Montage-, Prüf-, Inspektions- und Produktionssysteme für pharmazeutische und medizinische Anwendungen.
Mit den Produkt- und Prozessanforderungen beginnen
GMP-orientiertes Engineering beginnt, bevor die eigentliche Maschine konstruiert wird. Der Hersteller sollte den vorgesehenen Prozess und die relevanten Qualitätsanforderungen in der User Requirement Specification definieren.
Wichtige Fragen sind:
- Welche Produkte und Varianten sollen hergestellt werden?
- Besitzt die Anlage produktberührende Bereiche?
- Welche Reinraumklassifizierung gilt?
- Wie wird die Maschine gereinigt und desinfiziert?
- Welche Materialien dürfen eingesetzt werden?
- Welche Prozessparameter beeinflussen die Produktqualität?
- Welche Inspektionen und Prüfungen sind erforderlich?
- Welche Produktionsdaten müssen erfasst werden?
- Welche Qualifizierungsunterlagen werden benötigt?
- Wie erfolgen Wartung und Kalibrierung?
Diese Anforderungen bilden die Grundlage für die mechanische Konstruktion, Steuerungsarchitektur, Inspektionstechnik und Dokumentation.
Anschließend lässt sich durch einen risikobasierten Ansatz ermitteln, welche Maschinenfunktionen die Produktqualität direkt oder indirekt beeinflussen. Kritische Abweichungen sollten möglichst konstruktiv verhindert werden. Verbleibende Risiken lassen sich durch Prozessüberwachung und automatisierte Inspektionen kontrollieren.
Anlagen für eine effektive Reinigung konstruieren
Die Reinigbarkeit gehört zu den sichtbarsten Aspekten eines GMP-orientierten Maschinendesigns. Produktionsanlagen sollten so konstruiert sein, dass sich die vorgesehenen Reinigungsprozesse konsistent und effektiv durchführen lassen.
Abhängig von der Anwendung sind folgende Konstruktionsprinzipien relevant:
- Glatte und gut zugängliche Oberflächen
- Geeignete und beständige Konstruktionsmaterialien
- Möglichst wenige Spalten, Hohlräume und schwer erreichbare Bereiche
- Reduzierte horizontale Flächen, auf denen sich Partikel ansammeln können
- Geschützte und strukturierte Kabelführung
- Abgedichtete Maschinenkomponenten, sofern erforderlich
- Entnehmbare oder leicht erreichbare Formatteile
- Definierte Reinigungszugänge
- Beständigkeit gegenüber den vorgesehenen Reinigungsmitteln
Die geeignete Lösung hängt davon ab, ob die Anlage manuell gereinigt, abgewischt, desinfiziert oder mit einem anderen festgelegten Verfahren behandelt wird.
Für produktberührende Oberflächen können zusätzliche Anforderungen an Materialien, Oberflächenbeschaffenheit und Dokumentation gelten. Diese müssen anhand des Produkts und des Herstellungsprozesses festgelegt werden.
Eine kompakte Maschine ist nicht automatisch einfacher im Reinraum zu betreiben. Sind Komponenten, Vorrichtungen oder Innenflächen schlecht erreichbar, kann ein kleinerer Footprint die Reinigung und Wartung sogar erschweren. Platzbedarf und Zugänglichkeit müssen deshalb gemeinsam betrachtet werden.
Kontaminationsrisiken durch das Anlagenkonzept reduzieren
Kontaminationskontrolle geht über die Auswahl von Edelstahloberflächen hinaus. Der vollständige Fertigungsablauf bestimmt, wie Produkte, Komponenten und Maschinenteile miteinander interagieren.
Ein GMP-orientiertes Automatisierungskonzept kann Kontaminationsrisiken reduzieren durch:
- Kontrollierte Komponentenzuführung
- Eindeutige Material- und Produktwege
- Weniger manuelle Kontakte
- Geschlossene oder geschützte Prozesse
- Schonendes und orientierungsgerechtes Handling
- Getrennte Wege für Gut- und Ausschussteile
- Reduzierte Zwischenhandhabung
- Kontrollierten Einsatz von Schmierstoffen und Verschleißteilen
- Integration in das Reinraumkonzept des Herstellers
Die Produktion medizinischer Filter zeigt, welchen Vorteil die Reduzierung unnötiger Prozessübergaben bieten kann. Die HAHN Automation Group entwickelte eine integrierte Fertigungslösung für medizinische 2K-Filter, die Membranzuschnitt, Positionierung und Umspritzen miteinander verbindet. Durch die Zusammenführung der Prozesse wurden Zwischenhandhabung und die damit verbundenen Kontaminationsrisiken reduziert.
Das Maschinenkonzept muss außerdem berücksichtigen, wie Komponenten in den kontrollierten Produktionsbereich gelangen und diesen wieder verlassen. Verpackungen, Trays, Behälter und fehlerhafte Produkte sollten definierten Wegen folgen, die die Kontaminationskontrollstrategie des Kunden unterstützen.
Die Maschine in die Reinraumumgebung integrieren
Reinraumtauglichkeit und GMP sind miteinander verbunden, aber nicht identisch. Eine ISO-Reinraumklassifizierung definiert die Konzentration luftgetragener Partikel. GMP umfasst darüber hinaus die Kontrolle und Dokumentation des pharmazeutischen Herstellungsprozesses.
Bei Maschinen für Reinraumanwendungen sollten deshalb folgende Faktoren berücksichtigt werden:
- Partikelerzeugung durch bewegte Komponenten
- Geeignete Roboter, Antriebe und Greifer
- Wärmeabgabe an die Produktionsumgebung
- Mögliche Auswirkungen auf die Luftströmung
- Positionierung von Schaltschränken und Versorgungssystemen
- Zugänglichkeit für Reinigung und Wartung
- Kontrollierte Komponentenzuführung
- Platzbedarf und Bedienergonomie
Wartungsmaßnahmen sollten möglichst durchgeführt werden können, ohne kritische Produktionsbereiche unnötig zu öffnen oder zu beeinträchtigen.
Ein Beispiel dafür ist die Lösung der HAHN Automation Group für das Handling und die Inspektion transparenter Komponenten für pharmazeutische Devices. Das System kombiniert präzises Handling und eine hundertprozentige Inline-Inspektion mit einem kompakten Footprint für ISO-7-Reinräume. Definierte Wartungspositionen ermöglichen den Zugang zu relevanten Maschinenbereichen, ohne die Präzision des Handhabungskonzepts zu beeinträchtigen.
Qualitätskritische Prozesse überwachen
GMP-orientiertes Maschinendesign sollte dazu beitragen, dass kritische Prozesse innerhalb ihrer definierten Grenzen ausgeführt werden.
Abhängig von der Anwendung kann das Automatisierungssystem folgende Werte überwachen:
- Kraft und Weg
- Drehmoment und Drehwinkel
- Druck
- Temperatur
- Durchfluss
- Dosiermenge
- Prozesszeit
- Bauteilposition
- Elektrische Prüfwerte
- Ergebnisse der Bildverarbeitung
Die Maschine kann diese Werte mit produktspezifischen Akzeptanzgrenzen vergleichen. Ein Bauteil sollte nicht zum nächsten Prozessschritt gelangen, wenn ein erforderlicher Vorgang oder eine vorgeschriebene Prüfung nicht erfolgreich abgeschlossen wurde.
Inline-Inspektionen erkennen Abweichungen möglichst nah an dem Prozess, in dem sie entstehen. End-of-Line-Prüfungen bestätigen anschließend, ob das fertige Produkt die definierten Funktionsanforderungen erfüllt.
Der Beitrag Automatisierung in der Herstellung pharmazeutischer Devices: Qualität, Rückverfolgbarkeit und Skalierung zeigt, wie kontrollierte Prozesse, automatische Inspektionen und Produktionsdaten eine gleichbleibende Fertigungsqualität unterstützen.
Prozesskontrolle und Rückverfolgbarkeit verbinden
Produktionsdaten stellen eine dokumentierte Verbindung zwischen dem Produkt und den zugehörigen Fertigungsprozessen her.
Ein rückverfolgbarer Fertigungsdatensatz kann folgende Informationen enthalten:
- Produkt- oder Chargenidentifikation
- Komponenteninformationen
- Maschinen- und Stationsdaten
- Prozessparameter
- Inspektionsergebnisse
- Funktionstestergebnisse
- Rezept- und Softwarestände
- Produktionszeitstempel
- Nacharbeits- oder Ausschleusungsstatus
Welche Daten benötigt werden und wie sie strukturiert werden, hängt vom Qualitätssystem des Herstellers und dem vorgesehenen Verwendungszweck ab. Schnittstellen zu MES, ERP oder Qualitätssystemen sollten daher bereits während der Konzeptionsphase definiert werden.
Das gilt auch für Benutzerverwaltung, Audit Trails und elektronische Signaturen. Solche Funktionen sollten auf Grundlage des vorgesehenen Systemeinsatzes und der Datenintegritätsanforderungen des Kunden implementiert werden, anstatt sie als generische Standardfunktionen zu ergänzen.
Wartung und Formatwechsel frühzeitig berücksichtigen
Produktionsanlagen müssen während ihrer gesamten Nutzungsdauer kontrolliert betrieben und zuverlässig gereinigt werden können. Wartung und Formatwechsel sollten deshalb bereits bei der mechanischen Konstruktion und Softwareentwicklung berücksichtigt werden.
Relevante Merkmale sind:
- Gut zugängliche Wartungskomponenten
- Definierte Servicepositionen
- Austauschbare Verschleißteile
- Kontrolliertes Entnehmen und Einsetzen von Formatteilen
- Möglichst geringer Justierbedarf nach Wartungsarbeiten
- Kalibrierbare Sensoren und Messmittel
- Dokumentierte Wartungsintervalle
- Rezeptgesteuerte Produktwechsel
Eine schlechte Zugänglichkeit kann Stillstandszeiten verlängern und zusätzliche Risiken erzeugen, wenn technische Arbeiten in unmittelbarer Nähe zum Produktbereich durchgeführt werden müssen. Ein durchdachtes Wartungskonzept unterstützt sowohl die Anlagenverfügbarkeit als auch kontrollierte Produktionsprozesse.
Die Qualifizierung durch das Maschinendesign unterstützen
Qualifizierungsanforderungen sollten nicht erst berücksichtigt werden, wenn die Anlage bereits gebaut wurde. Konstruktion, Softwarefunktionen und Dokumentationsstrukturen müssen die Validierungsstrategie des Kunden von Beginn an unterstützen.
Abhängig vom Projekt kann der Anlagenlieferant folgende Bereiche begleiten:
- Design Qualification
- Installation Qualification
- Operational Qualification
- Rückverfolgbarkeit der Anforderungen
- Design Reviews
- Risikoanalysen
- Prüfpläne und Testprotokolle
- Factory und Site Acceptance Tests
- Material- und Komponentendokumentation
- Softwaredokumentation
- Kalibrierunterlagen
- Bedienungs-, Wartungs- und Reinigungsanweisungen
Die Performance Qualification erfolgt üblicherweise innerhalb der Produktionsumgebung und des Qualitätssystems des Herstellers. Verantwortlichkeiten und erforderliche Dokumente sollten deshalb zu Beginn des Projekts eindeutig vereinbart werden.
Die Herstellung von Insulin-Pens liefert ein praktisches Beispiel für eine schrittweise Industrialisierung. Die HAHN Automation Group unterstützte den Übergang von der Machbarkeitsprüfung und Pilotfertigung zu einer GMP-orientierten Großserienproduktion von Insulin-Pens mit Inline-Inspektion, durchgängiger Rückverfolgbarkeit und skalierbarer Produktionstechnik.
Typische Fehler beim GMP-orientierten Maschinendesign
Verschiedene Konstruktions- und Planungsfehler können dazu führen, dass sich pharmazeutische Produktionsanlagen nur schwer betreiben, reinigen oder qualifizieren lassen:
- GMP-Anforderungen werden zu spät berücksichtigt
- Reinraumtauglichkeit wird mit GMP-Konformität gleichgesetzt
- Es entstehen schwer zugängliche Maschinenbereiche
- Ein kleiner Footprint wird höher bewertet als die Reinigbarkeit
- Inspektions- und Datenanforderungen werden erst nach der mechanischen Konstruktion definiert
- Produkt- und Ausschusswege sind nicht eindeutig getrennt
- Der erforderliche Wartungszugang wird unterschätzt
- Daten werden erfasst, ohne ihren späteren Verwendungszweck zu definieren
- Qualifizierungsunterlagen werden erst am Projektende erstellt
Eine frühzeitige Zusammenarbeit zwischen Produktentwicklung, Manufacturing Engineering, Qualitätsmanagement, Validierung, IT und Automatisierungspartner trägt dazu bei, diese Probleme zu vermeiden.
Fazit
GMP-orientiertes Maschinendesign wird nicht durch ein einzelnes Material, eine bestimmte Oberfläche oder ein isoliertes Maschinenmerkmal definiert. Es entsteht durch die abgestimmte Betrachtung von Produktrisiken, Reinigbarkeit, Kontaminationskontrolle, Prozessüberwachung, Rückverfolgbarkeit, Wartung und Qualifizierung.
Die konkrete Lösung muss immer auf den Produkt-, Prozess- und Qualitätsanforderungen des pharmazeutischen Herstellers basieren.
Werden diese Anforderungen bereits während der Konzeptions- und Konstruktionsphase berücksichtigt, können Automatisierungsanlagen stabile Prozesse, eine zuverlässige Dokumentation und eine effiziente Qualifizierung über ihre gesamte Nutzungsdauer unterstützen.
Ein GMP-orientiertes Automatisierungskonzept entwickeln
Die HAHN Automation Group entwickelt kundenspezifische Montage-, Inspektions-, Prüf- und Produktionsanlagen für regulierte Fertigungsumgebungen in den Life Sciences.
Unsere Experten unterstützen Hersteller dabei, Produkt-, Prozess- und Qualitätsanforderungen in zuverlässige Automatisierungskonzepte mit geeignetem Maschinendesign, kontrollierten Prozessen und der erforderlichen Dokumentation zu übertragen.
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